不过在副本重录完成后，正本的《永乐大典》，却不见了踪迹，再加之副本完工时间，与嘉靖帝下葬时间重合，有人认为正本很有可能，会被嘉靖帝作为殉葬品，陪葬陵墓。
不过还有更主流的看法，则认为《永乐大典》，很可能毁于大明宫大火。
根据史料记载，李自成起义军从京都城撤离时，在皇宫放了一把大火，将宫殿烧毁严重，《永乐大典》的正本，很有可能被毁于这一场大火。
康熙年间，内阁学士徐乾学、高士奇等人，在皇史宬意外发现《永乐大典》副本，这是明末之后，《永乐大典》首次现世。
雍正年间，副本被运至文渊阁，乾隆帝修篆《四库全书》时，曾设立“校勘《永乐大典》散篇办书处”，辑出书籍三百八十五种，四千九百四十六卷，包含史部四十一种、经书六十六种、集部一百七十五种和子部一百零三种。
这些之后，馆臣们认为菁华已尽，《永乐大典》的副本，便被弃置翰林院，无人问津。
光绪元年，修缮翰林院时清查存书，此时发现，《永乐大典》的副本，竟然只剩下了不足五千册。而等到光绪元年，翁同龢入翰林院清查时，《永乐大典》的副本，更是只剩下了八百册。
庚子年，余下的八百册《永乐大典》，再造劫难，清军与英格兰使官卫队交战中，临近英格兰使官的翰林院几乎全部毁于战火。包括《永乐大典》残余副本，和《四库全书》底本在内的所藏典籍，基本都被焚毁或被人趁乱抢走。
事后查验，在这场战火中，被焚毁和流失的《永乐大典》达三百余册，虽然英格兰使官最后交回三百三十册，但在一九一二年清帝退位的时候，翰林院移交给京师图书馆的《永乐大典》，已经只剩下了六十四册。
据不完全统计，目前流失在世界各地的《永乐大典》残卷，大约八百余卷，四百册左右，不足原书的百分之四。
截止目前，中华书局影印出版了其中七百九十七卷，也算是为这一珍贵典籍的续存，尽了最大的努力。
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